Es bien sabido que fumar es la principal causa de cáncer de pulmón en todo el mundo. Aproximadamente el 80% de estos tumores se diagnostican en personas fumadoras. Sin embargo, hay una pequeña proporción que nunca han probado el tabaco y que, por desgracia, responden peor a los tratamientos. ¿Cómo puede ser eso?
Este ha sido un misterio para los científicos durante mucho tiempo. Antes de que pensemos que el tabaco produce cáncer de pulmón leve, no, esa no es la respuesta. Fumar no nos protege de desarrollar un cáncer agresivo, sino que nos expone a una mayor probabilidad de desarrollar estos tumores. La cuestión, según han ido descubriendo los científicos a lo largo de los años, es más bien genética.
Al fin y al cabo, las personas que desarrollan cáncer de pulmón sin haber fumado ni realizado ninguna otra conducta de riesgo suelen hacerlo porque estaban genéticamente predispuestas. Esto lleva a sospechar que sean precisamente esas mutaciones las que confieren resistencia a los tratamientos anticancerígenos. Un equipo de científicos del UCL, el Instituto Francis Crick y AstraZeneca ha querido comprobar qué es lo que ocurre con esas mutaciones y, efectivamente, han dado con la clave de esta terrible resistencia.
Cifras sobre tabaquismo y cáncer de pulmón
En Europa y Estados Unidos, aproximadamente el 80% de los casos de cáncer de pulmón se dan en fumadores o ex fumadores. La cifra es similar en otras regiones de todo el mundo, o incluso mayor en algunos puntos. También se calcula que el 80% de las muertes por cáncer de pulmón se dan en personas que han fumado alguna vez.
Por eso, es esperable que estas personas reaccionen peor a los tratamientos. Pero, curiosamente, suele ocurrir todo lo contrario. La mayor parte de casos de cáncer de pulmón en no fumadores son los que se conocen como cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). En Reino Unido, donde se ha llevado a cabo este estudio, el 15% de casos de NSCLC portan una mutación concreta en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La mayoría son no fumadores.
El cáncer de pulmón con esta mutación se trata con un tipo de fármacos llamados inhibidores de EGFR. Llevan 15 años utilizándose y suelen dar muy buenos resultados en fumadores o ex fumadores. Sin embargo, en los pacientes que nunca fumaron, los tumores no se reducen y en algunos casos incluso crecen.
¿Qué le estaba fallando a AstraZeneca?
Estudios anteriores mostraron que en los pacientes no fumadores, además de la mutación en EGFR, suele haber otra en un gen supresor de tumores, conocido como p53. Posiblemente ese fuese el motivo por el que muestra tanta resistencia al cáncer de pulmón. ¿Pero cómo se desarrolla esta resistencia?
Para comprobarlo, los científicos del UCL y el Instituto Francis Crick analizaron los ensayos clínicos realizados por AstraZeneca con un inhibidor del EGFR llamado Osimentinib. Vieron que todos los pacientes que tenían solo la mutación en EGFR experimentaron una reducción significativa del tamaño de sus tumores. Sin embargo, los que tenían también la mutación en p53, la mayoría no fumadores, tuvieron menos suerte. Algunos de sus tumores se quedaron igual y otros crecieron. Esto es lo que se conoce como respuesta mixta. Una sola persona muestra un comportamiento diferente en las distintas células del tumor.
Experimentos para encontrar la causa
Estaba claro que la mutación en p53 era determinante. Solo quedaba saber por qué. Por eso, desarrollaron en el laboratorio ratones modificados genéticamente para portar o una o las dos mutaciones y analizaron tanto su comportamiento antes el fármaco como las células tumorales. Así, vieron que en muchos de los que tenían las dos mutaciones se produjo una duplicación del genoma de las células tumorales. Esto les permitía esquivar más fácilmente el tratamiento y, al tener el doble de cromosomas, seguir proliferando con esa misma resistencia.
A continuación, se analizaron cultivos de células humanas de cáncer de pulmón con un gen o los dos. De nuevo, se observó lo mismo. Las dos mutaciones propiciaban esa duplicación del genoma que da a las células tumorales una segunda oportunidad de escapar del tratamiento.
¿Por qué es tan útil este estudio para los pacientes con cáncer de pulmón?
Tanto con el cáncer de pulmón como con otros tipos de tumores, se suele hacer un análisis genómico de los pacientes para determinar cuál es el mejor tratamiento para ellos. Por ejemplo, si tienen la mutación en EGFR, se utiliza un inhibidor como el de AstraZeneca. También se puede saber si tienen la mutación en p53 y, por lo tanto, tienen un mayor riesgo de resistencia.
Pero no todos los pacientes con las dos mutaciones duplicaron el genoma. Por eso, ahora sabemos que, para utilizar tratamientos alternativos, es necesario también realizar pruebas que determinen si se ha duplicado el genoma en las células del tumor. Así, se puede actuar más deprisa, antes de que el tratamiento falle. La supervivencia en el cáncer de pulmón depende muchísimo del estadío en el que se encuentre, por lo que actuar a tiempo es vital. Ahora, los oncólogos cuentan con otro criterio para hacerlo.